?2021年諾貝爾獎(jiǎng)揭曉，而之前呼聲最高的大熱門——mRNA相關(guān)技術(shù)今年暫時(shí)無緣此獎(jiǎng)，也引起各界熱議，畢竟之前mRNA技術(shù)已摘得兩大重量級(jí)獎(jiǎng)項(xiàng)，分別為科學(xué)突破獎(jiǎng)的生命科學(xué)獎(jiǎng)，以及被譽(yù)為“諾獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)”的拉斯克獎(jiǎng)臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)。

?這些爭(zhēng)議在一定程度上顯示出mRNA相關(guān)研究為人類發(fā)展帶來的重要價(jià)值和巨大想象空間，成功讓mRNA的話題關(guān)注破圈——已超越了科技界的邊界。在此感謝多位來自mRNA領(lǐng)域?qū)＜覉F(tuán)隊(duì)的支持，其中包括中國(guó)藥學(xué)會(huì)藥學(xué)服務(wù)專業(yè)委員會(huì)委員栗世鈾教授、中科院納米生物效應(yīng)與安全性重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員王浩教授。

?我們將通過系列文章完整介紹mRNA技術(shù)相關(guān)內(nèi)容——從靶點(diǎn)設(shè)計(jì)，到化學(xué)修飾，再到序列優(yōu)化……我們?yōu)榇蠹乙灰唤颐豰RNA全流程。期望這一系列的文字可以為對(duì)mRNA技術(shù)和平臺(tái)有興趣的讀者理清重點(diǎn)，如果能夠提點(diǎn)一二，幸甚。

?已故諾獎(jiǎng)得主悉尼·布倫納早在1960年就發(fā)現(xiàn)了mRNA的存在和其傳遞信息的機(jī)制，誰(shuí)也沒能想到經(jīng)過數(shù)十年后的今天，mRNA重出江湖，再次來到了大家的視野中。因?yàn)閙RNA藥物是信息藥物，是一代革命性的生物藥。隨著mRNA一詞一次又一次地高頻出鏡，引發(fā)了大家對(duì)于這位諾獎(jiǎng)“落榜生”一連串的問題：

mRNA是什么？

mRNA為何能夠如此神奇？

以mRNA為核心的治療路徑是什么樣？

研發(fā)它的關(guān)鍵核心是什么？

mRNA介紹

mRNA，中文譯名“信使核糖核酸”，是由DNA的一條鏈為模板轉(zhuǎn)錄而來。它是攜帶著遺傳信息并能夠指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成的一類單鏈核糖核酸。

?1953年，第一個(gè)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的分子模型誕生，隨著對(duì)于DNA研究的深入，科學(xué)界開始逐步明確DNA轉(zhuǎn)錄翻譯為蛋白質(zhì)的過程：首先DNA轉(zhuǎn)錄成為mRNA，其后mRNA指導(dǎo)核糖體翻譯成蛋白質(zhì)。可見mRNA是DNA翻譯為蛋白質(zhì)的關(guān)鍵“信使”。

?1961年，科學(xué)家首次成功提取到mRNA。從這一刻起，科學(xué)家們意識(shí)到有可能發(fā)現(xiàn)了一種新的疾病治療路徑。

在科學(xué)家的暢想中，以mRNA為核心的治療路徑大致有四步：

首先，篩選并獲得疾病相關(guān)的關(guān)鍵mRNA，靶點(diǎn)設(shè)計(jì)；

其次，讓這段mRNA攜帶著疾病相關(guān)信息進(jìn)入人體，化學(xué)修飾；

再次，mRNA精確高效指導(dǎo)人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體或記憶淋巴細(xì)胞，序列優(yōu)化；

最終，人體免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)并自主殺死導(dǎo)致疾病的細(xì)胞或病毒；

?可以看出，這是在引導(dǎo)人體自身免疫系統(tǒng)治療疾病，這與外源性藥物治療疾病的途徑有著巨大差異，安全、高效幾乎是它天然的標(biāo)簽。

?此后29年的時(shí)間，科學(xué)家們不斷努力，期望實(shí)現(xiàn)這一路徑。

?終于在1990年，美國(guó)威斯康星大學(xué)的科研團(tuán)隊(duì)有了新的突破，他們將體外通過轉(zhuǎn)錄提取的mRNA注射至小鼠骨骼肌內(nèi)，成功轉(zhuǎn)化成相應(yīng)蛋白質(zhì)并產(chǎn)生免疫反應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)震驚學(xué)術(shù)界，說明存在于理論中的治療路徑有著實(shí)際操作的可能，理想成為現(xiàn)實(shí)的藍(lán)圖就此展開。從mRNA的治療路徑可以發(fā)現(xiàn)，一個(gè)有效的mRNA藥物的關(guān)鍵是對(duì)于該藥物的核心mRNA進(jìn)行精心設(shè)計(jì)。為了讓核心mRNA真正有效，需要進(jìn)行三個(gè)方面的優(yōu)化，這些優(yōu)化對(duì)于mRNA技術(shù)而言起到了至關(guān)重要的作用。

—mRNA靶點(diǎn)設(shè)計(jì)—

?mRNA療法適用于多種的疾病，例如被經(jīng)常提及的癌癥治療的各種生物藥物（疫苗、細(xì)胞因子、抗體等）、感染性疾病疫苗和抗體、自身免疫病、及罕見遺傳病病等領(lǐng)域。不同的疾病就需要針對(duì)性的選擇mRNA目標(biāo)基因，這也就需要關(guān)注治療路徑的第一步——獲得疾病相關(guān)的mRNA ，也就是mRNA的靶點(diǎn)選擇。

?特異性的mRNA靶點(diǎn)選擇，需要對(duì)于疾病的病理和發(fā)病機(jī)制有深入的研究，而對(duì)于靶點(diǎn)的選擇會(huì)直接影響到mRNA藥物治療的效用。例如對(duì)于新冠疫苗,目前研發(fā)的mRNA大多集中于刺突蛋白（S蛋白），它是人體細(xì)胞受介導(dǎo)病毒入侵的關(guān)鍵蛋白，能夠全面激活自體免疫反應(yīng)。但是即使是這樣優(yōu)秀的靶點(diǎn)同樣存在著缺陷，有研究表明目前mRNA疫苗的不良反應(yīng)與刺突蛋白有著一定的關(guān)系。

—mRNA化學(xué)修飾—

?我們?nèi)梭w有著一道道的其他防線，諸如酶降解系統(tǒng)、膜轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)、組織清除效應(yīng)等，它們?nèi)缤粭l條馬奇諾防線，橫亙?cè)趍RNA進(jìn)入人體的征途上。然而，和這些防御工事相比，我們的免疫系統(tǒng)則像一位帶刀護(hù)衛(wèi)，警惕著外源性物質(zhì)的入侵。為了順利完成進(jìn)入人體的目標(biāo)，科學(xué)家逐步完成了mRNA化學(xué)修飾。

?mRNA化學(xué)修飾的基礎(chǔ)集中于改善其自身的兩大劣勢(shì)：脆弱及易受人體免疫系統(tǒng)攻擊，這也是將mRNA分子中尿苷替換為假尿苷的主要目的。隨著對(duì)于化學(xué)修飾的深入，在mRNA的納米載藥系統(tǒng)方面也在不斷涌現(xiàn)新的化學(xué)修飾方式，例如對(duì)于脂質(zhì)納米微粒（LNPs）的化學(xué)修飾等。

—mRNA序列優(yōu)化—

?mRNA攜帶的信息從本質(zhì)上說就是蛋白質(zhì)堿基對(duì)序列的信息，這些信息如同一把專屬的鑰匙，決定了特定蛋白質(zhì)的開啟。因此mRNA藥物也可以稱為信息藥物。

?對(duì)于序列優(yōu)化的過程來說，大致有如下方式：去除稀有密碼子，調(diào)整堿基對(duì)含量、增加mRNA穩(wěn)定性并在合成中降低二級(jí)mRNA結(jié)構(gòu)等。對(duì)于序列優(yōu)化的目標(biāo)來說，也從最初提高mRNA的翻譯效率向增加mRNA自身穩(wěn)定性及延長(zhǎng)半衰的方面發(fā)展。我們可以毫不夸張的說，優(yōu)秀的序列優(yōu)化是mRNA藥物安全高效的基礎(chǔ)保障。

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—mRNA技術(shù)平臺(tái)化對(duì)研發(fā)的重要性—

?通過以上三個(gè)方面優(yōu)化的簡(jiǎn)介，我們可以看到，mRNA藥物與傳統(tǒng)藥物研發(fā)有著巨大的差異，呈現(xiàn)典型的“三多”形態(tài)，涉及的領(lǐng)域多、研發(fā)關(guān)鍵點(diǎn)多、成功的障礙多。而在面對(duì)“三多”形態(tài)時(shí)，技術(shù)平臺(tái)化是關(guān)鍵的應(yīng)對(duì)措施。利用統(tǒng)一的mRNA技術(shù)平臺(tái)進(jìn)行開發(fā)，有利于在擴(kuò)展管線、研發(fā)不同疾病的治療或預(yù)防時(shí)從技術(shù)源頭上有效的控制風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，平臺(tái)儲(chǔ)備的相應(yīng)專業(yè)人員與技術(shù)專利也可以更順利的完成共享。

?始于庚子年末的新冠疫情，強(qiáng)勢(shì)將mRNA治療推到臺(tái)前，讓更多的有志人士和企業(yè)紛紛投入到這一領(lǐng)域中，但是如果僅僅關(guān)注新冠疫苗中mRNA的發(fā)展，又有著一葉障目的遺憾。