?自從mRNA治療路徑被發(fā)現(xiàn)切實可行之后，這種療法就逐步涉及癌癥、感染性疾病、自身免疫性疾病、蛋白替代治療及罕見病等領(lǐng)域。

?但無論在哪一個疾病領(lǐng)域，要想真正成藥，第一步必須完成對于該疾病的mRNA靶點設(shè)計。

?抓住了mRNA靶點，也就切中了這個疾病要害——好比林黛玉和薛寶釵，寶釵時刻能激勵寶玉努力當(dāng)官、光耀門楣的特質(zhì)，是賈府做出結(jié)親薛家決定的核心原因。

?不同于傳統(tǒng)藥物靶點的概念，蛋白、病毒的某些結(jié)構(gòu)、基因片段等都有可能成為mRNA的靶點。

?具體來看，在腫瘤領(lǐng)域，mRNA靶點可以是腫瘤抗原、抗體，也可以是腫瘤免疫相關(guān)的細(xì)胞因子和免疫佐劑；

?在傳染病領(lǐng)域，mRNA靶點可以是一些具有免疫原性的病毒抗原，或者是病原體的蛋白；也可以是抗病毒的中和抗體！

?而在遺傳性疾病中，mRNA靶點則可以是基因發(fā)生突變的位點。

?如同釵黛之選，難上加難。

?因為mRNA可針對的靶點遠(yuǎn)多于現(xiàn)在的小分子藥物所針對的蛋白靶點，雖然這意味著許多不治之癥有了治愈的希望，但當(dāng)可選擇的靶點多到數(shù)十萬種時，靶點篩選也成為了一種幸福的煩惱。腫瘤領(lǐng)域是最早進(jìn)行mRNA臨床探索性應(yīng)用的方向，也是當(dāng)前研發(fā)管線最集中、競爭最激烈的領(lǐng)域，在所有在研項目中占比近50%。因而mRNA腫瘤疫苗的靶點選擇最為考驗mRNA技術(shù)平臺在免疫學(xué)方面的學(xué)術(shù)實力與經(jīng)驗積累。

mRNA腫瘤疫苗的靶點可以是腫瘤共有的抗原(即TAA，腫瘤相關(guān)抗原)，這類抗原在大多數(shù)癌癥患者中都高度表達(dá)，利用mRNA表達(dá)TAA并靶向抗原呈遞細(xì)胞(如DC細(xì)胞)，激活抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)，其優(yōu)勢在于可針對同一類患者提前進(jìn)行批次生產(chǎn)，治療前無需等待。傳統(tǒng)的腫瘤疫苗技術(shù)只能針對一個或有限抗原或腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)因素，無法適應(yīng)腫瘤異質(zhì)性特點。mRNA腫瘤疫苗可一次編碼數(shù)個甚至數(shù)十個腫瘤抗原，充分激活免疫反應(yīng)。例如已進(jìn)入臨床2期并獲得FDA快速通道資格的針對黑色素瘤的mRNA疫苗，可同時編碼4種在90%以上的患者中出現(xiàn)的腫瘤相關(guān)抗原，與PD-1抑制劑聯(lián)用協(xié)同增效，提高對黑色素瘤的免疫殺傷效應(yīng)。隨著mRNA研發(fā)的進(jìn)展，許多以往難以成藥的靶點都獲得了突破性的進(jìn)展，如KRAS，IL-2等，為腫瘤患者帶來新的希望。

?另一類mRNA腫瘤疫苗是科學(xué)界寄予厚望的個性化定制腫瘤疫苗。它靶向于腫瘤獨(dú)有的、在健康細(xì)胞中不存在的新抗原。對于某些高突變的實體瘤，針對新抗原的mRNA腫瘤疫苗能發(fā)揮較大的作用。

?回過頭來，看看火熱的新冠mRNA疫苗的靶點篩選。

?在新冠mRNA疫苗開發(fā)中，mRNA三巨頭就對全長刺突蛋白 “情有獨(dú)鐘”。

?

?究其原因，全長刺突蛋白存在于新冠病毒的表面，是病毒宿主細(xì)胞受體介導(dǎo)病毒入侵的關(guān)鍵。同時，該蛋白還能夠激活自體免疫反應(yīng)，可以說是一個非?！昂谩钡目乖鞍?。

?基于上述考量，全長刺突蛋白在組成新冠病毒的29個主要蛋白中“脫穎而出”，風(fēng)光無二。

?但，它并非唯一；

?與巨頭不同，我國有企業(yè)的mRNA疫苗卻選擇將刺突蛋白中的一部分受體結(jié)合區(qū)域(RBD區(qū)域)作為靶點。

?RBD區(qū)域?

?RBD區(qū)域是新冠病毒刺突蛋白與人受體結(jié)合的主要部位。報道顯示，它是中和抗體產(chǎn)生的主要靶點。

?除了這個原因以外，從目前新冠病毒的突變情況來看，全長刺突蛋白的N末端結(jié)構(gòu)區(qū)域(NTD區(qū)域)表現(xiàn)出了一定的不穩(wěn)定性。而有研究指出，NTD區(qū)域誘導(dǎo)的抗體會與RBD區(qū)域誘導(dǎo)的抗體協(xié)同作用，增強(qiáng)保護(hù)。

?兩者誰更優(yōu)秀，尚無定論。

?但可以肯定，誰能像寶釵激勵寶二爺當(dāng)官一樣，去“激勵”人體的免疫系統(tǒng)并產(chǎn)生抗原，誰就會被更廣泛的選擇。

?從對于mRNA靶點篩選的經(jīng)驗回顧來看，可以大致總結(jié)出一些篩選的規(guī)律。

?對于一個合適的mRNA靶點來說，成藥性永遠(yuǎn)是第一位的。

? ? ? 除此以外還要考慮：

? ? ? ?mRNA是否能激發(fā)人體的細(xì)胞與體液免疫反應(yīng)；

? ? ? ?mRNA靶點的鏈長必須合適；

? ? ? ?mRNA靶點的免疫原性要適合不同疾病的要求；

? ? ? ?抗原的特異性表達(dá)是否明顯，這一點在腫瘤領(lǐng)域非常重要；

? ? ? ?考量病毒突變的基因流行病學(xué)；

? ? ? ?抗原決定簇與保守性交叉免疫等多維度。

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?無論在腫瘤、傳染病、自身免疫性疾病、還是罕見病領(lǐng)域，mRNA疫苗或治療藥物能否誘導(dǎo)特異性效應(yīng)T細(xì)胞(殺傷或調(diào)節(jié)性T)激活以及免疫微環(huán)境的改善是成藥的關(guān)鍵步驟，但最終結(jié)果還需通過臨床研究驗證，觀察其能否轉(zhuǎn)化為臨床獲益。國內(nèi)已有mRNA腫瘤疫苗在臨床研究中應(yīng)用于腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的實例，mRNA腫瘤疫苗聯(lián)合常規(guī)治療方式顯著延長了患者的生存期，且耐受性良好。

?對于任何一家mRNA藥物研發(fā)企業(yè)來說，無論投身的領(lǐng)域有多么前沿高端，亦或是炙手可熱，都必須在開始階段對于mRNA靶點做清晰的了解和篩選，并做好腳踏實地的研究。

?切中要害，是mRNA藥物未來的良好開端。