信使RNA（mRNA）是生命的關(guān)鍵分子。理論上，它可以編碼任何人類所需的蛋白質(zhì)，因此可以探索治療幾乎所有基于蛋白質(zhì)的疾病，被稱為“萬能鑰匙”。但是，mRNA藥物研發(fā)并非一帆風(fēng)順：1961年mRNA首次被科研人員發(fā)現(xiàn)，1990年美國威斯康星大學(xué)的Jon Wolff實驗團(tuán)隊首次報道將體外轉(zhuǎn)錄的mRNA注射入小鼠體內(nèi)后產(chǎn)生免疫反應(yīng)，直到新冠肺炎疫情爆發(fā)，mRNA技術(shù)才首次應(yīng)用于人體——2020年12月，全球首個mRNA疫苗BNT162b2在英國獲得緊急使用授權(quán)，2021年8月獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)，用于新冠肺炎的預(yù)防。

從動物實驗到應(yīng)用于人體，潛力巨大的mRNA藥物走走停停，是什么原因阻礙了它前進(jìn)的腳步，歷經(jīng)整整半個世紀(jì)才來到了我們面前？

mRNA分子量大，帶負(fù)電荷，不能自由通過生物膜；易被血漿和組織中RNase酶降解，被肝腎快速清除和被免疫系統(tǒng)識別，體內(nèi)半衰期短；進(jìn)入細(xì)胞后“卡”在內(nèi)吞體中，無法發(fā)揮正常功能……這些人體的一道道“馬奇諾防線”，橫亙在mRNA藥物研發(fā)的征途上。歸納來說，mRNA藥物的瓶頸和難點主要聚焦在兩個方面：一是如何避免mRNA進(jìn)入人體后被清除和降解，二是如何增強(qiáng)藥物的跨膜能力和精準(zhǔn)靶向能力。

解決mRNA的不穩(wěn)定性是mRNA藥物的首要障礙。通過對mRNA進(jìn)行化學(xué)修飾，調(diào)節(jié)與mRNA翻譯和新陳代謝有關(guān)的結(jié)構(gòu)元件，可以“騙過”機(jī)體的防御系統(tǒng)，延長外源mRNA的活性。采取核苷酸化學(xué)修飾的策略，包括修改5'-帽、多聚腺苷酸（A）尾部、5'-和3'-UTR以及編碼區(qū)域，可以提高mRNA分子的穩(wěn)定性，防止其降解。

外源mRNA須穿透脂質(zhì)膜的屏障，才能到達(dá)細(xì)胞質(zhì)，并翻譯成功能蛋白。如何使修飾后的mRNA進(jìn)入到機(jī)體特定的細(xì)胞和組織之中，這是遞送系統(tǒng)要解決的難題。目前通常是將mRNA放入穩(wěn)定的小脂質(zhì)球中，包括脂質(zhì)體復(fù)合物（LP）、脂質(zhì)體聚合物（LPR）、脂質(zhì)體納米粒（LNP）、陽離子納米乳（CNE）等，以達(dá)到高效的體內(nèi)mRNA遞送，這對實現(xiàn)治療相關(guān)性至關(guān)重要。

精感石沒羽，豈云憚險艱。字面上看起來異常簡單的“合成”和“遞送”幾個字，殊不知科研人員為此付出了多少汗水和努力！每一份探索都值得尊重，每一個創(chuàng)新都值得喝彩！