1897年，不到30歲的費利克斯·霍夫曼在德國一家名叫拜耳的小公司里，經過無數(shù)個日夜的奮斗，終于合成了一種叫乙酰水楊酸的物質，這就是世界上第一個合成藥物阿司匹林。1975年，英國科學家Milstein和法國科學家Kohler將鼠源的B淋巴細胞同腫瘤細胞融合形成雜交瘤細胞，第一代單克隆抗體（MAb）就此誕生。1978年，美國哈佛大學的Paul Zamecnik等證明了合成的反義寡聚核苷酸可以抑制Rouse肉瘤，從此開啟了核酸藥物的研究。

從小分子化學藥物，到以抗體為代表的生物技術藥物，再到今天冉冉升起的核酸藥物，125年、77年、44年過去了，不同的藥物研發(fā)歷史舞臺中央，站立的是不同的主角。與小分子化學藥物和以抗體藥物截然不同的核酸藥物研究，克服了一系列成藥瓶頸，被寄予成為第三大類型藥物的厚望。

作為生命的最基本物質之一，核酸是由許多核苷酸聚合成的生物大分子化合物，包括脫氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)。核酸藥物則是一類以具有不同功能的寡聚RNA或寡聚DNA為基本結構，能直接作用于致病靶基因或者靶mRNA，在基因水平上發(fā)揮治療疾病作用的藥物。

我們知道，傳統(tǒng)的小分子化學藥物和抗體類生物技術藥物多是通過與靶點蛋白結合來發(fā)揮作用，其研發(fā)受限于靶點蛋白的可成藥性。目前所有的小分子化學藥物、抗體藥物，其靶蛋白大概只占蛋白庫中的2%左右。而在人類基因組編碼的20000種蛋白質中，僅約有3000種可以成藥，且目前只有約700種作為靶點對應有藥物被研發(fā)出來；而且，抗體藥物通常只能針對細胞膜和細胞外的蛋白發(fā)揮作用。

而核酸藥物則完全不同，它是一類基因藥物。由于基因突變可能引起某個重要功能基因的轉錄變化，導致相應的蛋白出現(xiàn)過多、過少表達或者突變，誘發(fā)特定疾病。核酸藥物能夠直接作用于致病靶基因或致病靶mRNA，對與蛋白質表達相關的基因進行調節(jié)，且在細胞內外和細胞膜蛋白均可發(fā)揮作用。因此，與傳統(tǒng)小分子化學藥物和抗體類生物技術藥物相比，核酸藥物具有“既能治標又治本”的特點，可以從根源上調控致病基因的表達，能夠以這兩類藥物無法靶向（例如mRNA和miRNA）的分子作為作用靶點，有望對傳統(tǒng)藥物療效不佳的疾病產生突破性的進展，特別是難以治療的遺傳疾病、癌癥和流行性疾病。

此外，核酸藥物的開發(fā)也相對較前述兩類藥物要快速簡單。以小分子化學藥物的發(fā)現(xiàn)過程為例，通常是假設存在目標蛋白，再篩選與該蛋白結合的化合物，繼而優(yōu)化候選化合物，隨后完成后續(xù)的一系列流程，耗時漫長。而多數(shù)的核酸藥物基于堿基互補配對原則，理論上基因序列都可能成為核酸藥物的作用靶點，只需重新排列核酸的A、G、C、T（U）堿基序列，就可以開發(fā)出新的核酸藥物。其篩選耗時遠低于小分子化合物和抗體。

當然，核酸藥物的研發(fā)也經歷了較長的歷程，不穩(wěn)定性、免疫原性、細胞攝取效率低、內吞體逃逸難等一度限制了其發(fā)展。隨著關鍵技術的不斷突破與完善，自1998年第一個核酸藥物福米韋生鈉（fomivirsen sodium）上市后，目前全球已有10余個核酸藥物相繼獲批用于臨床治療，包括最近的2個mRNA新冠疫苗，此外還有上百個處于臨床研究的候選產品。

高特異性、高效性、長效性、低毒性等明顯優(yōu)勢，使得包括寡核酸（ASO）、小干擾RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）、信使RNA（mRNA）、RNA適配體（RNA aptamer）、核酶、抗體核酸偶聯(lián)藥物等在內的核酸藥物，有望成為繼小分子化學藥物和抗體藥物后的第三大類型藥物。

幾十億年前，核酸分子孕育了生命。幾十億年后，當人類面臨諸多重大疾病威脅時，核酸藥物當仁不讓。它不僅給新藥研究開辟了一個新的方向，也使得基因治療和個體化治療成為可能。