科普?qǐng)@地|從ASO、RNAi到mRNA，看目前RNA療法的發(fā)展進(jìn)程

作者啟辰生發(fā)布于 2023-07-06

突如其來(lái)的新冠肺炎疫情，讓核糖核酸（RNA）療法迎來(lái)高光時(shí)刻。

RNA既是遺傳信息的載體或傳遞者，也是多種生物學(xué)功能的執(zhí)行者,不同的RNA在調(diào)控各種生命活動(dòng)中起著關(guān)鍵作用。近年來(lái)，RNA療法逐漸成為各種疾病的潛在干預(yù)策略，在遺傳性疾病、傳染性疾病、腫瘤的臨床治療中都取得了不俗成績(jī)，尤其是mRNA疫苗成為目前最火熱的研究領(lǐng)域之一。

RNA療法廣義上是指基于特定RNA序列的靶向治療手段。一般來(lái)說(shuō)，RNA療法根據(jù)其作用方式和使用的分子分為不同的類別，目前研究熱點(diǎn)主要集中在三大方向：反義寡核苷酸（ASO）、RNA干擾（RNAi）及信使RNA（mRNA）療法。

其中，ASO療法發(fā)展最早。ASO是一種單鏈寡核苷酸分子，單鏈通常包含15-25個(gè)核苷酸。其進(jìn)入細(xì)胞后在核糖核酸酶H1的作用下通過(guò)堿基互補(bǔ)配對(duì)原則與其互補(bǔ)的靶mRNA結(jié)合，抑制靶基因的表達(dá)。從1978年ASO技術(shù)出現(xiàn)，到20年后的1998年第一個(gè)ASO藥物Fomivirsen獲美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎（CMV），直至今天，已有多個(gè)ASO藥物上市，是獲批藥物最多的RNA藥物。2019年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)ASO藥物諾西那生鈉上市，用于治療脊髓性肌萎縮癥（SMA），這也是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批的RNA藥物。

RNAi療法則是利用了生物界普遍存在的一種抵御外源基因入侵的機(jī)制，以小干擾 RNA（siRNA）以及微小 RNA（miRNA）療法為主。其中，最為成熟的是利用siRNA形成RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體（RISC）,最終誘導(dǎo)靶標(biāo)mRNA降解，從而抑制蛋白的表達(dá)。2001 年，siRNA技術(shù)被《科學(xué)》雜志評(píng)為當(dāng)年十大技術(shù)進(jìn)步之一。2006年，美國(guó)科學(xué)家安德魯·法爾和克雷格·梅洛因發(fā)現(xiàn)RNA干擾機(jī)制而獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。兩人獲獎(jiǎng)時(shí)分別為46和47歲，打破了過(guò)去20年最年輕的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者記錄。自1998年RNAi現(xiàn)象被科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，如同ASO技術(shù)一樣，也是在20年后——2018年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了全球首個(gè)siRNA藥物Patisiran，用于治療遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTR）伴多發(fā)性神經(jīng)病變，這讓業(yè)界對(duì)RNAi治療的關(guān)注掀起熱潮。

安德魯·法爾和克雷格·梅洛因

目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的RNA療法中，大部分是用于遺傳疾病的ASO和siRNA藥物。mRNA療法雖只占少數(shù)。但它后來(lái)居上，光芒不減，比如當(dāng)前大熱的mRNA 新冠疫苗。mRNA療法以編碼蛋白質(zhì)為目的，向靶細(xì)胞導(dǎo)入外源mRNA，使靶細(xì)胞自行合成目標(biāo)蛋白。1990年，美國(guó)Jon Wolff等首次報(bào)道肌內(nèi)注射mRNA到小鼠骨骼肌實(shí)現(xiàn)了編碼蛋白的表達(dá)。此后，基于mRNA的治療方法在傳染病疫苗、腫瘤免疫治療等領(lǐng)域被廣泛研究。

從20世紀(jì)70年代ASO概念首次被提出，到今天mRNA疫苗在新冠肺炎疫情中顯露鋒芒，在RNA療法研究領(lǐng)域，50余年一代代科研人員接力探索、不斷突破——有獨(dú)上高樓望斷天涯路的求索，亦有出師未捷身先死的悲壯，更有驀然回首那人卻在燈火闌珊處的欣喜，才使其日趨成熟，從一個(gè)小眾的基因治療手段，成為當(dāng)前炙手可熱的新型療法之一。

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