? 回到mRNA技術(shù)，通過前面三篇文章，我們已經(jīng)詳細討論了mRNA的三個關(guān)鍵方面：靶點設(shè)計、化學(xué)修飾及序列優(yōu)化。這三點對于mRNA技術(shù)實現(xiàn)來說至關(guān)重要，但對于mRNA的藥物研發(fā)上市來說，這是遠遠不夠的，還需要其他的能力。

?在探討mRNA藥物研發(fā)技術(shù)之前，不妨來思考一下這個問題：為什么西天取經(jīng)一定要師徒五人？

?玄奘法師立下宏愿時，他一定會意識到西去的路途必會經(jīng)歷重重艱險，當如來為唐玄奘定下九九八十一難這一數(shù)字時，一定是精心設(shè)計過的：山、水、妖乃是外部劫難；人、心、禪為內(nèi)心劫難。

?這決定了取經(jīng)任務(wù)的性質(zhì)：平臺型任務(wù)。

?很明顯，這樣的任務(wù)是無法僅由玄藏法師的磐石宏愿和悟空的筋斗云突破的，它一定需要有八戒的穿針引線，需要白龍馬的負重向前，也需要沙僧的任勞任怨。

?這師徒五人其實就是將各自的能力組合在一起，缺一不可。

?取經(jīng)團隊成為平臺化。

?與取經(jīng)的任務(wù)一樣，mRNA藥物研發(fā)也是一個平臺型任務(wù)。

?系統(tǒng)性免疫學(xué)研究、高效特異遞送系統(tǒng)的使用、合成工藝的選擇、穩(wěn)定的中試、供應(yīng)鏈的整合等。都是矗立在mRNA藥物研發(fā)成功面前的道道劫難。

?所以，與西取真經(jīng)的團隊一樣，mRNA藥物研發(fā)能力需要平臺化。

?這就是mRNA藥物研發(fā)平臺化的底層邏輯。

Q：理想中mRNA藥物研發(fā)的平臺應(yīng)該是什么樣？

需要有三個重要的子研發(fā)平臺：

1、mRNA核心技術(shù)研發(fā)子平臺
? ? ? ?這個子平臺就是mRNA技術(shù)的集中實現(xiàn)；它需要有深厚的系統(tǒng)免疫學(xué)和分子生物學(xué)研究作為基礎(chǔ)，并掌握核心科技；也能夠高屋建瓴的引導(dǎo)整個mRNA藥物研究，完成靶點設(shè)計、化學(xué)修飾和序列優(yōu)化，最終研制出高免疫激活性、高特異性、高穩(wěn)定性、高安全性的核心mRNA;畢竟，mRNA藥物的核心是mRNA。

2、遞送系統(tǒng)技術(shù)研發(fā)子平臺
? ? ? ?關(guān)于遞送系統(tǒng)，在我這一系列的文章中并沒有單獨的篇幅介紹，并不是遞送系統(tǒng)不重要，而是由于新冠疫苗的火熱，對于遞送系統(tǒng)，特別是納米脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)的分析及介紹汗牛充犢。但是，請大家一定注意：mRNA藥物的遞送系統(tǒng)遠不只納米脂質(zhì)體一種。例如，在我國國內(nèi)企業(yè)的最新臨床試驗中，以樹突狀細胞（DC細胞）為載體的mRNA-TAA腫瘤細胞疫苗就獲得了令人鼓舞的結(jié)果。相關(guān)的信息可輕松查到，我這里就不再贅述了。
? ? ? ?所以，在遞送系統(tǒng)技術(shù)的研究子平臺上，除了要研究目前流行的脂質(zhì)體載體遞送系統(tǒng)研究以外，還要有細胞載體遞送系統(tǒng)的研究，眼光長遠的甚至要有細菌載體遞送系統(tǒng)的研究，及人工合成細胞載體遞送系統(tǒng)。

3、生產(chǎn)工藝優(yōu)化技術(shù)研發(fā)子平臺
? ? ? ?mRNA藥物是一種藥物，如果不能穩(wěn)定及大規(guī)模的生產(chǎn)，一定是無法滿足治療需求的，這個子平臺就是要將存在于圖紙上的藍圖，真正轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實。對于mRNA藥物的生產(chǎn)工藝來說，關(guān)鍵點很多。我個人認為對于連續(xù)性生產(chǎn)工藝的研究及從小試到中試的平穩(wěn)過渡是及其重要的，這兩點對于實際藥物投產(chǎn)后的產(chǎn)能放大儲備有著非常重要的意義。

三角是最穩(wěn)定的形態(tài)，而mRNA核心技術(shù)研發(fā)子平臺，遞送系統(tǒng)技術(shù)研發(fā)整合才能夠保證mRNA藥物研發(fā)的成功。

所以，理想的mRNA藥物研發(fā)平臺的形態(tài)就在眼前。

Q：mRNA藥物研發(fā)平臺化之后會有什么變化？

將帶來兩大優(yōu)勢：

1、可延展性
? ? ? ?從本質(zhì)上說，mRNA藥物的核心是統(tǒng)一的，就是目標mRNA。載體技術(shù)可以根據(jù)不同的疾病進行選擇：脂質(zhì)體、細胞或是其他；生產(chǎn)工藝可以微調(diào)，生產(chǎn)模塊化的連續(xù)性及產(chǎn)能放大的差異相對細微。在此基礎(chǔ)之上對于一系列候選藥物或疫苗的開發(fā)，均具有共享的技術(shù)和產(chǎn)品特征，并且從專利共享的路徑角度來說，可延展性也將帶來更大的獲益。

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? ? ? ? 以剛成為值得關(guān)切的新冠變異株（Variant of Concern, VOC）的奧密克戎（Omicron）為例。核酸疫苗平臺的技術(shù)特點和獨特優(yōu)勢使其能成為快速有效應(yīng)對這類病毒突變的最佳武器。mRNA平臺無需更改生產(chǎn)流程與工藝，也無需獲取及培養(yǎng)奧密可戎變異株，只需得到新毒株的基因序列信息即可迅速設(shè)計、合成、制備新的mRNA-LNP疫苗。兩家全球領(lǐng)先的mRNA疫苗公司在奧密可戎正式升級為VOC的48小時內(nèi)就發(fā)布公告：能在2天內(nèi)完成針對奧密可戎的新疫苗的設(shè)計，并在100天內(nèi)推到臨床供應(yīng)階段。這樣的疫苗制備速度是史無前例的，對未來其它傳染病大爆發(fā)提供了有力的應(yīng)對手段，是現(xiàn)有的其它任何疫苗制備技術(shù)無法比擬的。

2、有效分散風(fēng)險

?對于藥物研發(fā)來說，最大風(fēng)險來自時間。藥物的傳統(tǒng)研發(fā)，從化合物發(fā)現(xiàn)到最終獲批需要10年左右，研究風(fēng)險、政策風(fēng)險、決策風(fēng)險都可能隨著研發(fā)時間的拉長形成沉沒成本。

?東方不亮，西方亮。

?mRNA藥物研發(fā)平臺化，將大大有利于擴展管線、研發(fā)不同疾病的預(yù)防或治療產(chǎn)品，并從技術(shù)源頭更有效的分散風(fēng)險。

?mRNA藥物的研發(fā)是一個系統(tǒng)工程，跨學(xué)科、跨領(lǐng)域的工程，新興的技術(shù)與學(xué)科進步在這塊園地中百花齊放。

?平臺化的業(yè)態(tài)導(dǎo)致，在mRNA藥物的研發(fā)領(lǐng)域可能并沒有所謂的“ 先發(fā)優(yōu)勢”，擁有深厚技術(shù)積淀和基礎(chǔ)的公司有可能憑借著平臺化之后的快速迭代效應(yīng)，達成在這個賽道中的“彎道超車”。

?面對這樣的狀況，mRNA研發(fā)機構(gòu)及企業(yè)方興未艾，資本熱潮也風(fēng)起云涌，但是在這里提醒資本及各家機構(gòu)：

?彎道超車的前提是，積累與敬畏；

?積累免疫學(xué)、生物學(xué)等領(lǐng)域的基礎(chǔ)前沿研究，敬畏科學(xué)；

?積累納米工程、生物材料領(lǐng)域的前沿發(fā)展，敬畏技術(shù)；

?積累動物試驗、臨床試驗的每一次結(jié)果變化，敬畏生命；

?積累前人的成功經(jīng)驗與專利的結(jié)晶，敬畏失敗。

?回顧本系列文字撰寫的初衷在于理清mRNA技術(shù)與藥物研發(fā)的核心，梳理mRNA技術(shù)的關(guān)鍵步驟，但是在動筆之后發(fā)現(xiàn)，整個mRNA技術(shù)及藥物研發(fā)有尚有很多角度和內(nèi)容需待討論，對于筆者來說也是一個再次學(xué)習(xí)的過程，也更加認識到自己對于這個領(lǐng)域理解還有空白。如果在文中出現(xiàn)的謬誤或觀點上的差異，有希望諸位讀者不吝賜教。

再次感謝中國藥學(xué)會藥學(xué)服務(wù)專業(yè)委員會委員栗世鈾教授、中科院納米生物效應(yīng)與安全性重點實驗室研究員王浩教授對《暢談mRNA技術(shù)全流程》系列文章內(nèi)容做出的貢獻。