在2021年《麻省理工科技評(píng)論》發(fā)布的 “全球十大突破性技術(shù)”中，mRNA 疫苗名列榜首。其重大意義在于：mRNA 新冠疫苗有效性約為95%，此前從未投入臨床應(yīng)用，可能帶來(lái)醫(yī)藥領(lǐng)域的巨大變革。雖然mRNA 從發(fā)現(xiàn)到作為藥品上市只花費(fèi)了不算漫長(zhǎng)的 60 年時(shí)間，殊不知，讓理想貼近現(xiàn)實(shí)，融入了無(wú)數(shù)科研人員攻堅(jiān)一個(gè)個(gè)技術(shù)難題的努力與奮斗。

mRNA于1961年首次被科研人員發(fā)現(xiàn)。而mRNA療法的雛形，則要追溯到1990年——美國(guó)威斯康星大學(xué)的Jon Wolff實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)首次報(bào)道將體外轉(zhuǎn)錄的mRNA注射入小鼠體內(nèi)，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其可以在小鼠體內(nèi)表達(dá)活性，產(chǎn)生相關(guān)蛋白并且具有劑量依賴(lài)性，這種直接注射產(chǎn)生了免疫反應(yīng)。

整個(gè)科學(xué)界為這一發(fā)現(xiàn)而震驚，隨后開(kāi)展了多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。研究中，雖然發(fā)現(xiàn)了mRNA可以發(fā)揮類(lèi)似疫苗的作用，達(dá)到治療目的，但受當(dāng)時(shí)的技術(shù)所限，兩面的原因?qū)е铝撕蜕嫌蜠NA療法和下游蛋白質(zhì)療法相比，mRNA療法的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展緩慢：一個(gè)是mRNA具有不穩(wěn)定性和易降解性。mRNA 不是一種容易操作的分子，不如 DNA 和蛋白質(zhì)穩(wěn)定，且代謝十分活躍，是半衰期最短的一種RNA，合成后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)即被分解。而即便 mRNA 能被穩(wěn)定提取并注射到動(dòng)物體內(nèi)，也會(huì)引起一系列免疫反應(yīng)，安全隱患巨大。另一個(gè)則是缺乏可以保護(hù)mRNA免于快速降解的安全有效的載體分子。裸露的 mRNA由于大小、電荷和可降解性，不容易穿過(guò)細(xì)胞膜并有效地滲入細(xì)胞質(zhì)，如何將其遞送至細(xì)胞質(zhì)中，并及時(shí)指導(dǎo)蛋白質(zhì)生產(chǎn)也是難題之一。

怎么辦？正如美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)的Katalin Karikó所說(shuō)：“mRNA 療法或許可以成為 DNA 療法的替代。很不幸的是，受制于技術(shù)限制，當(dāng)時(shí)并沒(méi)有人對(duì)它感興趣。但方向在那里，總有人迎難而上?！?/p>

2005年，前期研究歷經(jīng)坎坷的她和Drew Weissmam教授發(fā)現(xiàn)，mRNA引起免疫反應(yīng)的關(guān)鍵是尿嘧啶，在將尿嘧啶的核苷進(jìn)行簡(jiǎn)單修飾后，產(chǎn)生“假尿嘧啶”，就能避開(kāi)免疫系統(tǒng)的監(jiān)控，從而解決了免疫反應(yīng)問(wèn)題。兩人也因此榮獲了包括2021美國(guó)拉斯克臨床醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)（該獎(jiǎng)被業(yè)界譽(yù)為諾貝爾獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)）等在內(nèi)的諸多獎(jiǎng)項(xiàng)。

科學(xué)家們通過(guò)修飾mRNA，使其產(chǎn)生的蛋白質(zhì)更加藥物化，同時(shí)通過(guò)控制 mRNA 與蛋白質(zhì)的相互作用，優(yōu)化 mRNA的穩(wěn)定性。不斷的進(jìn)展使得mRNA療法的大幕迅速拉開(kāi)，人體應(yīng)用成為可能。2010年，首次應(yīng)用了基于mRNA治療晚期黑色素瘤的TriMix-DC疫苗。

對(duì)第二個(gè)難題中遞送技術(shù)的探索也沒(méi)有停滯。自上個(gè)世紀(jì)60年代開(kāi)始，科學(xué)家們一直在研究封裝、遞送大型分子的方法，但是如何有效遞送分子更大且不穩(wěn)定的mRNA，則是更大的挑戰(zhàn)。
加拿大哥倫比亞大學(xué)Pieter Cullis教授很早就開(kāi)始研究如何讓mRNA進(jìn)入人體細(xì)胞且不被降解。上世紀(jì)80年代，他在研究中發(fā)現(xiàn)，抗癌藥物可以擴(kuò)散并停留在脂質(zhì)體（liposome）中，而且這些脂質(zhì)體在注射到患癌癥動(dòng)物體內(nèi)后會(huì)穿過(guò)腫瘤脈管系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞并將藥物釋放出來(lái)。

經(jīng)過(guò)不斷地優(yōu)化，脂質(zhì)納米顆粒（LNP）逐漸應(yīng)用在多種核酸藥物的遞送中，推動(dòng)著mRNA療法人體臨床大規(guī)模開(kāi)展。2022年4月，Cullis獲得了素有加拿大“小諾貝爾獎(jiǎng)”之稱(chēng)的蓋爾德納獎(jiǎng)。
LNP 遞送技術(shù)以及序列修飾技術(shù)逐漸成熟，給 mRNA行業(yè)發(fā)展帶來(lái)充足的動(dòng)力。2018年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首個(gè)使用LNP遞送的核酸藥物Patisiran，這也是全球首個(gè)siRNA藥物。而在人類(lèi)抗擊新冠肺炎疫情的戰(zhàn)斗中，mRNA療法取得成功——2020年12月，全球首個(gè)mRNA疫苗BNT162b2 在英國(guó)獲得緊急使用授權(quán)，2021年8月獲得美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)，mRNA研究進(jìn)入新一輪的爆發(fā)期，并帶動(dòng)了整個(gè)藥物研發(fā)領(lǐng)域向新的方向發(fā)展。

其實(shí)，科學(xué)的探索可能僅僅從一個(gè)問(wèn)題開(kāi)始，保持好奇心和信心，在努力與機(jī)會(huì)的共同作用下，再普通的研究，也可能在未來(lái)改變世界。正如面對(duì)榮譽(yù)時(shí)Cullis所說(shuō)，從來(lái)沒(méi)有想過(guò)自己的好奇心會(huì)在疫苗的開(kāi)發(fā)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而現(xiàn)在這些疫苗已經(jīng)實(shí)實(shí)在在地使全球億萬(wàn)人受益。